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醫藥生物行業研究報告:國聯證券-醫藥生物行業:厚積薄發,單抗産品進入兌現期-190717

行業名稱: 醫藥生物行業 股票代碼: 分享時間:2019-07-22 13:37:54
研報欄目: 行業分析 研報類型: (PDF) 研報作者: 夏禹
研報出處: 國聯證券 研報頁數: 29 頁 推薦評級: 優異
研報大小: 968 KB 分享者: wdxiaoxia 我要報錯
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【研究報告内容摘要】

        投資要點:
        單抗市場潛力大。http://www.hibor.com.cn【慧博投研資訊】
        參考美國的單抗新藥批準情況,近4年每年平均有10個新單抗産品獲批。http://www.hibor.com.cn(慧博投研資訊)從銷售額的角度上,2017年首先在美國上市的單抗在随後一年的銷售,銷售額中位數達到5.44億美元,表明了單抗産品具備優秀的市場潛力。單抗創新方面,涵蓋同靶點多個适應症(如抗程序性死亡受體1 配體)、一個适應症多個靶點(自身免疫病中腫瘤壞死因子-阿爾法、白細胞介素23 ),以及抗體結構改造。對抗體結構的改造,如雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、納米抗體,提升了抗體的靶向能力、殺傷力、穿透性等,拓展了單抗的應用。生物類似藥方面,截止至6月底 食品藥品監督管理局 批準了16款單抗類生物類似藥,赫賽汀、類克、修美樂為熱門仿制對象,分别有5、3、3款生物類似藥獲批。
        單抗行業國内發展勢頭好。
        2017年伊始通過價格談判、新版醫保、抗腫瘤藥途徑,多個單抗納入醫保,除西妥昔單抗外,其他産品均出現銷量、銷售額的增長。2018年國内批準48個新中有10個為單抗産品,2018年國産的2款程序性死亡受體1單抗上市,2019年1款國産程序性死亡受體1 單抗、1款國産利妥昔生物類似藥上市。除此以外,我們發現目前已提交上市申請待審批(含發補)的國産單抗數量達到9個,這些品種有望1年内上市。熱門靶點如程序性死亡受體1、血管内皮生長因子 、腫瘤壞死因子-阿爾法、原癌基因人類表皮生長因子受體2 均有多家企業處在三期臨床,接近上市。目前國産單抗與同适應症單抗産品也有價格折讓,國産單抗迎來發展好時期。
        國内單抗企業情況。
        除原本具備較多研發儲備的企業如正大天晴、三生國健外,自聯交所允許未有盈利的生物科技企業上市以來,香港市場湧現了很多單抗企業,包括已上市的信達生物、君實生物,一些待上市的如複宏漢霖等。A股上市公司中,目前恒瑞醫藥、海正藥業、複星醫藥為進展較快的企業,三家企業均有1個單抗類産品上市,複星醫藥的曲妥珠、阿達木以及海正藥業的阿達木均已提交上市申請;華蘭生物、安科生物也分别有4、2個品種處于三 期臨床。在化學仿制藥降價,集采多個品種單片不足1元的情況下,單抗作為高單價品種有望為企業帶來新的業績增量,建議關注布局領先的A股企業如恒瑞醫藥、安科生物等。
        風險提示
        研發不及預期;銷售不及預期。

【研究報告全文】

國聯證券-醫藥生物行業:厚積薄發,單抗産品進入兌現期-190717

1 Table_First |證券研究報告行業深度研究|厚積薄發,單抗産品進入兌現期醫藥生物行業投資要點:單抗市場潛力大。

參考美國的單抗新藥批準情況,近4年每年平均有10個新單抗産品獲批。

從銷售額的角度上,2017年首先在美國上市的單抗在随後一年的銷售,銷售額中位數達到5.44億美元,表明了單抗産品具備優秀的市場潛力。

單抗創新方面,涵蓋同靶點多個适應症(如PD-L1)、一個适應症多個靶點(自身免疫病中TNF-α、IL-23),以及抗體結構改造。

對抗體結構的改造,如雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、納米抗體,提升了抗體的靶向能力、殺傷力、穿透性等,拓展了單抗的應用。

生物類似藥方面,截止至6月底FDA批準了16款單抗類生物類似藥,赫賽汀、類克、修美樂為熱門仿制對象,分别有5、3、3款生物類似藥獲批。

單抗行業國内發展勢頭好。

2017年伊始通過價格談判、新版醫保、抗腫瘤藥途徑,多個單抗納入醫保,除西妥昔單抗外,其他産品均出現銷量、銷售額的增長。

2018年國内批準48個新中有10個為單抗産品,2018年國産的2款PD-1單抗上市,2019年1款國産PD-1單抗、1款國産利妥昔生物類似藥上市。

除此以外,我們發現目前已提交上市申請待審批(含發補)的國産單抗數量達到9個,這些品種有望1年内上市。

熱門靶點如PD-1、VEGF、TNF-α、HER-2均有多家企業處在III期臨床,接近上市。

目前國産單抗與同适應症單抗産品也有價格折讓,國産單抗迎來發展好時期。

國内單抗企業情況。

除原本具備較多研發儲備的企業如正大天晴、三生國健外,自聯交所允許未有盈利的生物科技企業上市以來,香港市場湧現了很多單抗企業,包括已上市的信達生物、君實生物,一些待上市的如複宏漢霖等。

A股上市公司中,目前恒瑞醫藥、海正藥業、複星醫藥為進展較快的企業,三家企業均有1個單抗類産品上市,複星醫藥的曲妥珠、阿達木以及海正藥業的阿達木均已提交上市申請;華蘭生物、安科生物也分别有4、2個品種處于III期臨床。

在化學仿制藥降價,集采多個品種單片不足1元的情況下,單抗作為高單價品種有望為企業帶來新的業績增量,建議關注布局領先的A股企業如恒瑞醫藥(600276.SH)、安科生物(300009.SZ)等。

風險提示研發不及預期;銷售不及預期|2019年07月17日|投資建議:優異上次建議:優異|一年内行業相對大盤走勢|夏禹分析師執業證書編号:S0590518070004 電話:0510-82832787 郵箱:yuxia@glsc.com.cn Tabe_First||相關報告1、《藥品管理法再修訂,鼓勵新藥創新研制》 《醫藥生物》 2019.04.302、《醫保目錄動态調整,“4+7”進展超預期》 《醫藥生物》 2019.04.233、《2019年重點任務政府分工發布》 《醫藥生物》 2019.04.15 請務必閱讀報告末頁的重要聲明-40% -30% -20% -10% 0% 10% 20%30%醫藥生物(申萬)滬深300 2請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究正文目錄1美國近1年半新批準的單抗和類似物.......................................................................4 1.12018年至今美國新批準的單抗品種...........................................................4 1.22018至今美國單抗類生物類似藥的批準情況............................................7 1.3已上市一年的FDA批準的單抗藥物銷售情況............................................9 2國内單抗銷售、申報、醫保情況.............................................................................10 2.1醫保新覆蓋的單抗産品:大多數産品銷售額提升明顯.............................10 2.2國産新藥定價和贈藥情況.........................................................................10 2.3新批準藥品情況........................................................................................12 2.4待審評的單抗上市申請情況......................................................................15 2.5按靶點梳理熱門單抗産品上市進程...........................................................17 3香港上市/待上市單抗企業情況...............................................................................19 3.1信達生物...................................................................................................20 3.2君實生物...................................................................................................21 3.3複宏漢霖...................................................................................................22 3.4百濟神州...................................................................................................22 3.5邁博藥業...................................................................................................23 3.6中國抗體...................................................................................................23 4 A股上市公司的單抗平台........................................................................................24 4.1恒瑞醫藥...................................................................................................24 4.2華蘭生物...................................................................................................26 4.3海正藥業...................................................................................................26 4.4安科生物...................................................................................................27 5風險提示.................................................................................................................27 圖表目錄圖表1:FDA近年批準的分子實體情況...........................................................................4 圖表2:單抗類新分子實體批準情況...............................................................................4 圖表3:多個新藥在治療頻率上具備優勢........................................................................6 圖表4:納米抗體和常規抗體的差别...............................................................................6 圖表5:部分近期獲批的單抗銷售額峰值預計.................................................................7 圖表6:單抗類生物類似藥批準的情況............................................................................8 圖表7:2015至2019年3月FDA批準的單抗類生物類似藥數量統計.........................8 圖表8:2017年FDA批準的單抗産品在随後完整的會計年度的銷售表現.....................9 圖表9:近期進入醫保的單抗品種銷量、銷售額情況(樣本醫院數據).......................10 圖表10:國内已獲批PD-1産品相關情況.....................................................................11 圖表11:利妥昔單抗原研及生物類似藥的價格.............................................................11 圖表12:2018至今國内獲批的單抗類新藥、生物類似藥情況.....................................12 圖表13:三款VEGF靶點的藥品适應症獲批情況........................................................12 圖表14:已提交上市申請的PD-1、PD-L1藥物..........................................................13 圖表15:全球已上市的雙特異性抗體情況....................................................................13 圖表16:國内在研的雙抗品種......................................................................................14 圖表17:海外已上市的抗體偶聯藥物...........................................................................14 圖表18:國内研發的抗體偶聯藥物...............................................................................15 圖表19:待審評治療用生物制品中單抗産品的上市申請(含暫停,同一企業同一藥品合并,截止至6月3日) ...........................................................................................16 3請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表20:處于提交補充材料階段的單抗上市申請.........................................................16 圖表21:以TNF-α為靶點的臨床進展..........................................................................17 圖表22:國内以Her2為靶點的進入III期臨床的企業..................................................18 圖表23:利妥昔單抗或類似藥研發進展........................................................................18 圖表24:VEGF靶點的國内貝伐珠單抗或類似藥研發進展...........................................18 圖表25:近期香港上市/待上市的含有單抗品種的産品申報情況..................................19 圖表26:各家企業生産設施規劃情況...........................................................................20 圖表27:信達生物進入臨床的在研單抗品種................................................................20 圖表28:君實生物在研産品..........................................................................................21 圖表29:君實生物的處于臨床II期及以後的PD-1單抗研發項目................................21 圖表30:複宏漢霖II期以及進展更快的臨床項目.........................................................22 圖表31:百濟神州III期臨床及以後的産品...................................................................23 圖表32:邁博藥業處于臨床II期及以後的品種.............................................................23 圖表35:中國抗體進入到臨床I期及以後的品種..........................................................24 圖表36:進展較快的單抗産品對應國内A股企業整理(同一産品不同适應症的III期按1個産品算) ..............................................................................................................24 圖表37:恒瑞醫藥SHR1210正在進行的其他III期臨床試驗......................................25 圖表38:恒瑞醫藥主要的單抗類研發項目....................................................................25 圖表39:華蘭生物處于III期的臨床研發項目...............................................................26 圖表40:海正藥業單抗類主要在研項目........................................................................26 圖表41:安科生物.........................................................................................................27 4請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究1美國近1年半新批準的單抗和類似物1.12018年至今美國新批準的單抗品種2018年FDA共批準了59個分子實體,其中單抗産品占12個,比2017年批準的單抗品種多2個。

2019年1-5月FDA批準了11個新分子實體,單抗占3個。

圖表1:FDA近年批準的分子實體情況來源:FDA,國聯證券研究所和國内單抗相比,國外的新獲批單抗适應症、靶點範圍更廣,罕見病用藥批準較多。

适應症方面,除了實體瘤(Libtayo)、自身免疫病治療(Illumya、Skyrizi)、白血病(Lumoxiti)外,還有偏頭痛、艾滋病、骨質疏松等适應症以及部分罕見病。

15個獲批新藥中,8個藥品屬于罕見病用藥,5個認定是首創新藥(First-in-class)。

圖表2:單抗類新分子實體批準情況序号藥物活性成分批準日期獲批企業用途靶點孤兒藥首創新藥1 Libtayo cemiplimab-rwlc 9/28/2018賽諾菲、再生元皮膚鱗狀細胞癌(CSCC) 程序性死亡受體-1(PD-1) 2 Emgality galcanezumab-gnlm 9/27/2018禮來成人偏頭痛的預防性治療降鈣素基因相關的多肽(CRRP)配體3 Ajovy fremanezumab-vfrm 9/14/2018梯瓦成人偏頭痛的預防性治療降鈣素基因相關的多肽(CRGP)配體9710 12 3 36 15 36 47 8 0 10 20 30 40 50 60 70201520162017201820191-5月單抗類新分子實體其他新分子實體5請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究4 Lumoxiti moxetumomab pasudotox-tdfk 9/13/2018阿斯利康複發性或難治性毛細胞白血病CD22是 5 Poteligeo mogamulizumab-kpkc 8/8/2018 Kyowa Kirin(協和發酵麒麟,日本) 非霍奇金淋巴瘤的2種類型(MF,SS) CCR4是是6 Takhzyro lanadelumab 8/23/2018 Shire I型或II型血管性水腫血漿激肽釋放酶是 7 Aimovig erenumab-aooe 5/17/2018安進偏頭痛的預防性治療降鈣素基因相關的多肽(CRGP) 是8 Crysvita burosumab-twza 4/17/2018 Ultragenyx罕見的遺傳性佝偻病成纖維細胞生長因子23(FGF-23) 是是9 Trogarzo ibalizumab-uiyk 3/6/2018 TaiMed Biologics USA Corp HIV治療CD4+的T細胞是是10 Ilumya tildrakizumab 3/20/201太陽制藥(印度) 中重度斑塊狀銀屑病IL-23 11 Ultomiris ravulizumab 12/21/2018 Alexion陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH) 補體蛋白C5是 12 Gamifant emapalumab -lzsgemapalumab -lzsg 11/20/2018 Sobi、Novimmune SA 原發性噬血細胞淋巴組織細胞增多症(HLH) 幹擾素γ是是13 Evenity romosozumab-aqqg 4/9/2019安進絕經婦女的骨質疏松症硬骨素(sclerostin) 14 Skyrizi risankizumab-rzaa 4/23/2019艾伯維成人斑塊狀銀屑病IL-23 15 Cablivi caplacizumab-yhdp 2/6/2019 Ablynx治療成人的後天性血栓性血小闆減少性紫癜(aTTP) 血管性血友病因子(von Willebrand factor) 是 來源:FDA,各産品說明書,國聯證券研究所新上市藥品體現許多創新。

1、同靶點不同适應症開拓。

第六個獲批的PD-1/PD-L1類藥物Libtayo,盡管獲批較晚,但該藥品申報的适應症為皮膚鱗狀細胞癌(CSCC),是該适應症申報最快的PD-1産品,也是該适應症目前的第一個藥品,與其他PD-1單抗在适應症上有所區分。

2、靶點創新。

靶點上更加豐富,自身免疫病的炎症反應中,2個藥物選擇的靶點是細胞因子IL-23,而不是多個單抗選擇的TNF-α。

3、新申報的多個藥品在治療頻率上具備優勢。

Shire治療血管性水腫的藥物6請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究Takhzyro,治療頻率為一月1次-2次,2017年上市的Haegarda則需要一周2次;同為以細胞因子IL-23靶點的藥物,治療斑塊型銀屑病的藥物Ilumya後續治療頻率是每12周一次,競品Tremfya後續治療為每8周一次;Ultomiris的治療頻率為每8周一次,之前的産品則是每2周一次。

圖表3:多個新藥在治療頻率上具備優勢新獲批産品頻率對标老産品頻率Takhzyro 1-2次/月Haegarda 2次/周Ilumya 1次/12周Tremfya 1次/8周Ultomiris 1次/8周Soliris 1次/2周來源:FierceBiotech,國聯證券研究所4、結構創新-納米抗體。

FDA批準的首個納米抗體Cablivi上市。

納米抗體技術優勢顯著。

納米抗體相比常規的抗體,相同之處是保留了VHH區域(重鍊可變區),仍然能像常規抗體一樣結合抗原。

不同之處在于結構域大幅減少,體積更小,可以進入細胞内部,所以相比常規抗體治療,能夠選擇更多的信号通路中的靶點;分子量隻有常規抗體的1/10,重量更輕;由于大小更小,給藥途徑不局限原有的注射給藥,可以研發口服、滴劑、吸入劑等劑型。

由于是單基因表達且分子量小,對表達的細胞的負擔較小,适合在多種表達系統中生産,産量高。

該産品由比利時企業Ablynx研發,賽諾菲花費39億歐元私有化具備納米抗體平台的Ablynx,足見該技術的價值。

圖表4:納米抗體和常規抗體的差别來源:Ablynx公司網站整理,國聯證券研究所納米抗體常規抗體結構圖相同點有可變區,具備識别抗原的能力有可變區,具備識别抗原的能力免疫原性分子量小,免疫原性更弱人源化的單抗免疫原性弱分子量、大小12-15kda 150kda給藥方式多種方式,口服、滴劑、注射、吸入等隻能注射識别靶點1、分子量小,可進入細胞識别細胞内的信号通路;2、對于較大的常規抗體,部分靶點是被遮蓋的,納米抗體可以突破限制。

由于大小限制,一般識别細胞外的結構表達單基因,适合在多種真核、原核系統中表達,高産、高濃度表達量和濃度低于前者。

7請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究從新藥的罕見病認定來看,罕見病用藥空間廣闊。

近1年半上市的藥物中,銷售額預計峰值超過10億美元的品種達到6個,其中4個為孤兒藥産品。

Alexion公司治療血紅蛋白尿症的藥物Ultomiris,相比該公司早期推出的治療該适應症的藥物Soliris,需要注射的次數更少,根據FierceBiotech的預計,兩款藥品的銷售額峰值合計能夠達到50億美元。

Soliris的銷售額已突破30億美元,市場潛力巨大。

圖表5:部分近期獲批的單抗銷售額峰值預計來源:銷售額預計來自FierceBiotech和互聯網信息,國聯證券研究所1.22018至今美國單抗類生物類似藥的批準情況2018年FDA批準了7個生物類似藥,其中3個是單抗品種,分别是Mundipharma(萌蒂)的Herzuma、山德士的Hyrimoz、韓國企業Celltrion Healthcare的Truxima。

山德士的産品對标是全球藥王修美樂,目前已經是FDA批準的第三家仿制該産品的企業,2016-2018年各有一個修美樂的生物類似藥獲批(Amjevita 2016,Cyltezo 2017)。

赫賽汀方面,2018-2019年3月共批準了4個赫賽汀的生物類似藥,分别為Herzuma、Ontruzant、Trazimera、Kanjinti,該品種的生物類似藥合計達到5個。

Celltrion Healthcare的Truxima則是FDA批準的首個利妥昔單抗生物類似藥。

50 18 1010 553.3 1412 75 0 10 20 30 40 50 60罕見病非罕見病銷售額峰值預計(億美元)8請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表6:單抗類生物類似藥批準的情況藥物名有效成分批準日期對應原研品種領域Zirabev (bevacizumab-bvzr) 2019年6月貝伐珠單抗癌症Kanjinti (trastuzumab-anns) 2019年6月曲妥珠單抗癌症Eticovo (etanercept-ykro) 2019年4月依那西普自身免疫Trazimera (trastuzumab-qyyp) 2019年3月曲妥珠單抗癌症Ontruzant (trastuzumab-dttb) 2019年1月曲妥珠單抗癌症Herzuma (trastuzumab-pkrb) 2018年12月曲妥珠單抗癌症Truxima (rituximab-abbs) 2018年11月利妥昔單抗癌症Hyrimoz (adalimumab-adaz) 2018年10月阿達木單抗自身免疫Ixifi (infliximab-qbtx) 2017年12月英夫利昔單抗自身免疫Ogivri (trastuzumab-dkst) 2017年12月曲妥珠單抗癌症Mvasi (Bevacizumab-awwb) 2017年9月貝伐珠單抗癌症Cyltezo (Adalimumab-adbm) 2017年8月阿達木單抗癌症Renflexis (Infliximab-abda) 2017年5月英夫利昔單抗癌症Amjevita (Adalimumab -atto) 2016年9月阿達木單抗自身免疫Erelzi (Etanercept-szzs) 2016年8月依那西普自身免疫Inflectra (Infliximab-dyyb) 2016年4月英夫利昔單抗癌症來源:FDA,國聯證券研究所從近4年獲批的生物仿制藥看,治療自身免疫疾病的單抗以及治療腫瘤的單抗仍是仿制的熱門方向,修美樂、類克、恩利等治療自身免疫病的藥物分别有3、3、2個仿制品種,治療腫瘤的包括赫賽汀、安維汀、美羅華分别有5、2、1個仿制品種。

盡管阿達木的生物類似藥獲批了3個,但其原研廠家艾伯維與已經獲批的三家(安進、BI、山德士)均達成了協議,後三者産品在美國上市時間最早在2023年,保護了修美樂在美國市場的權益。

圖表7:2015至2019年3月FDA批準的單抗類生物類似藥數量統計來源:FDA,國聯證券研究所33 2 5 2 1 0 1 2 3 4 5 6修美樂類克依那西普赫賽汀安維汀美羅華生物類似藥數量9請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究1.3已上市一年的FDA批準的單抗藥物銷售情況我們統計了2017年FDA批準上市的單抗産品在随後一個完整的會計年度的銷售表現。

10個單抗産品中有7個是在美國首先上市的。

這7個産品中,羅氏的Ocrevus用于治療多發性硬化症,上市後第一個完整的會計年度銷售達到23.66億美元;7個首先在美國上市的藥物中,上市後第一個完整的會計年度的銷售額中位數為5.44億美元,表明了單抗藥物的銷售潛力。

圖表8:2017年FDA批準的單抗産品在随後完整的會計年度的銷售表現商品名成分企業2018年銷售額(百萬美元) 是否在美國首先上市Ocrevus ocrelizumab羅氏2366是Dupixent dupilumab賽諾菲884是Imfinzi durvalumab阿斯利康633是Tremfya guselkumab 強生544是Fasenra benralizumab 阿斯利康297是Hemlibra emicizumab羅氏225是Kevzara sarilumab賽諾菲93 Bavencio avelumab默克77是Siliq brodalumab Valeant - Besponsa inotuzumab ozogamicin 輝瑞- 來源:FDA,醫藥魔方數據,國聯證券研究所(注:彙率按照報告發出時間彙率計算) 10請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究2國内單抗銷售、申報、醫保情況2.1醫保新覆蓋的單抗産品:大多數産品銷售額提升明顯從銷量的角度,1)新版醫保目錄調整的2個品種從2017Q3開始銷量增加明顯。

2)參加36品種價格談判的藥品,2017Q3、Q4銷量增加明顯。

3)17種抗腫瘤藥中,之前在價格談判中未談妥的西妥昔單抗,通過17個抗癌藥談判進入醫保,銷量在2018Q4增長明顯。

從銷售額的角度,除西妥昔單抗外,其他各品種銷售額均實現了正增長。

其中通過高價藥談判的曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、康柏西普增速較快,曲妥珠2018年後2個季度銷售額增長分别為78%、119%;貝伐珠單抗後2季度銷售額增速分别為90%、99%,康柏西普的後兩個季度收入增速也達到了35%、46%。

由于有降價因素,上述産品的銷量增速高于銷售額增速。

通過新版醫保目錄進入醫保的重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、巴利昔單抗後2個季度銷售增速也在20%左右。

僅西妥昔單抗銷售額下滑,主要是由于進口抗癌藥進入醫保價格下滑較多(4200降低至1295元),但2018Q4銷量提升明顯。

圖表9:近期進入醫保的單抗品種銷量、銷售額情況(樣本醫院數據) 來源:PDB,國聯證券研究所2.2國産新藥定價和贈藥情況從産品的定價上,國産同适應症産品有較大價格折讓。

以PD-1單抗産品為例,目前國内5個PD-1單抗産品上市,2個為進口産品,3個為國産産品。

國内上市的PD-1獲批的适應症為3個,包括霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌。

價格上,考慮贈藥計劃後,百時美施貴寶、默沙東的進口産品年費用分别為22萬、16萬;國産的特瑞普利單抗和默沙東适應症相同,年費用為9.4萬,信迪利單抗年費用為16.5産品名稱途徑2017Q12017Q22017Q32017Q42018Q12018Q22018Q32018Q42017Q12017Q22017Q32017Q42018Q12018Q22018Q32018Q4巴利昔單抗2.52.83.53.13.33.34.33.72123292527273530新版醫保增長率35% 20% 22% 21% 33% 18% 20% 20%重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白137.6157.6184.5182.7184.4211.7224.1212.17080939193109114107新版醫保增長率34% 34% 21% 16% 33% 36% 23% 17%曲妥珠單抗11.213.417.724.029.832.376.299.420824325018621624244440836品種談判增長率166% 142% 330% 315% 4% 0% 78% 119%貝伐珠單抗25.131.340.269.293.1116.2144.9151.112215115214718623228929236品種談判增長率271% 271% 260% 118% 52% 53% 90% 99%尼妥珠單抗9.513.819.327.628.133.734.837.4303847474857596436品種談判增長率197% 144% 81% 36% 57% 51% 27% 34%利妥昔單抗48.055.866.181.0104.6108.9133.8123.726028129623928529533730036品種談判增長率118% 95% 102% 53% 10% 5% 14% 26%雷珠單抗10.711.511.813.213.114.817.015.3768279767585978736品種談判增長率23% 29% 44% 15% -2% 3% 22% 14%康柏西普7.08.29.59.211.213.815.013.9475562536277837736品種談判增長率61% 69% 58% 51% 33% 39% 35% 46%西妥昔單抗13.513.317.112.612.415.616.431.1545267504959604817抗腫瘤藥增長率-8% 17% -4% 146% -11% 13% -11% -2%銷量(千支/千瓶)樣本醫院銷售額(百萬元)11請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究萬。

相比美國的PD-1,國内的價格已大幅下降。

以Opdivo為例,其100mg的單支價格在美國售價約為2700美元(1.86萬人民币),國内單價為美國的一半。

Keytruda100mg美國定價為4800美元(3.3萬),國内價格約為美國的一半。

恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗由于适應症和信達生物獲批适應症相同,均為“至少經過二線系統化療的複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤”。

圖表10:國内已獲批PD-1産品相關情況來源:藥智網,互聯網信息整理,國聯證券研究所生物類似藥方面,2019年2月,複宏漢霖的利妥昔單抗獲批,是國内獲批的首個生物類似藥,用于治療非霍奇金淋巴瘤。

該品種為2017年36個高價藥談判品種,羅氏産品談判價格為100mg 2418元,500mg 8289.87元。

早期的華美新生4+4援助項目已終止。

2018年由于國家降低進口抗癌藥的增值稅,羅氏下調了部分地區的價格,100mg産品下調至2294.44元,500mg産品下調至7866.26元。

複宏漢霖的利妥昔單抗近期在廣西、上海地區的價格為1648元/100mg,價格是原研的七折(71.8%)。

圖表11:利妥昔單抗原研及生物類似藥的價格企業适應症價格招标地區複宏漢霖非霍奇金淋巴瘤1648元/(100mg/10ml/瓶) 廣西、上海羅氏非霍奇金淋巴瘤2294.44元/(100mg/10ml/瓶) 天津、四川、陝西、山西、山東、青海、甯夏、軍區、湖南、湖北、黑龍江、河南、海南、貴州、甘肅15個地區羅氏非霍奇金淋巴瘤7866.26元/(500mg/50ml/瓶) 天津、四川、陝西、山東、青海、甯夏、軍區、湖南、湖北、河南、海南、貴州、甘肅13個地區來源:PDB,國聯證券研究所産品公司國内批準首個适應症定價用藥頻率、量年費用贈藥計劃贈藥之後實際年花費信迪利單抗信達生物霍奇金淋巴瘤(三線) 7838元/100mg 200mg/次,每3周注射1次每次2瓶,一年7838*2*17=26.65萬3+216.5萬特瑞普利單抗君實生物黑色素瘤(二線) 7200元/240mg 3mg/kg,每2周注射1次每次1瓶,一年7200*26=18.72萬4+49.4萬帕博利珠單抗默沙東黑色素瘤(二線)、非小細胞肺癌(一線) 17918元/100mg 2mg/kg,每3周注射1次按照50kg計算,每次17918*17=30.4萬3+316萬納武利尤單抗百時美施貴寶非小細胞肺癌(二線) 9260元/100mg4591元/40mg3mg/kg,每2周注射1次按照60kg計算,每次1大2小每次18442元*26次=47.94萬6+722萬卡瑞利珠單抗恒瑞醫藥霍奇金淋巴瘤(三線) 19800元/200mg每次1支,每2周注射1次一年26次,費用19800元*26=51.48萬- -12請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究2.3新批準藥品情況 2018年我國上市了48個新藥,其中10個為單抗産品。

單抗産品中2個為國産,分别為信達生物的信迪利單抗和君實生物的特瑞普利單抗,适應症分别是霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤。

圖表12:2018至今國内獲批的單抗類新藥、生物類似藥情況來源:國家藥品監督管理局,搜狐網,國聯證券研究所2018年11月國家公布第一批臨床急需境外新藥名單,名單中的地舒單抗獲批上市,從18年10月26日承辦到19年5月22日獲批,上市申請審批全程約7個月。

近日國家公布第二批臨床急需境外新藥30個,有7個藥品均是在2018年首次獲批的,國内用藥和世界接軌緊密程度優于從前。

在針對VEGF(血管内皮生長因子)的幾款藥物中,貝伐珠單抗主要用于轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌的治療。

另外三款藥物中,國内雷珠單抗、康柏西普在濕性年齡相關黃斑變性适應症上已獲得醫保;2018年年初,阿柏西普糖尿病性黃斑水腫适應症獲批,5月份新增适應症wAMD。

2019年5月康弘藥業的康柏西普新增适應症DME,這個适應症尚不在醫保之中,除此以外,康弘藥業視網膜靜脈阻塞(RVO)目前處于臨床Ⅲ期階段。

阿柏西普的國内上市增加了康柏西普國内競争壓力。

圖表13:三款VEGF靶點的藥品适應症獲批情況來源:醫藥魔方數據,藥智網,拜耳中國網站,諾華中國網站,國聯證券研究所以PD-1為靶點的藥物國内近12個月已批準5個。

PD-1是T細胞表面表達的蛋時間商品名産品生産企業适應症2018.2艾力雅阿柏西普拜耳糖尿病性黃斑水腫2018.6歐狄沃納武利尤單抗百時美施貴寶非小細胞肺癌(NSCLC)2018.6泰畢安依達賽珠單抗BI逆轉達比加群酯的抗凝效果2018.7可瑞達帕博利珠單抗默沙東轉移性黑色素瘤2018.7瑞百安依洛尤單抗安進高血脂2018.9舒立瑞依庫珠單抗亞力兄弟PNH和aHUS2018.12達伯舒信迪利單抗信達生物霍奇金淋巴瘤2018.12拓益特瑞普利單抗君實生物治療既往标準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤2018.12帕捷特帕妥珠單抗羅氏乳腺癌2018.12舒友立樂艾美賽珠單抗羅氏血友病2019.2漢利康利妥昔單抗複宏漢霖非霍奇金淋巴瘤2019.5安加維地舒單抗安進骨巨細胞瘤2019.5艾立妥卡瑞利珠單抗恒瑞霍奇金淋巴瘤雷珠單抗康柏西普阿柏西普雷珠單抗康柏西普阿柏西普濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD) √ √ √(醫保)√(醫保)√視網膜靜脈阻塞(RVO) √ √ √糖尿病性黃斑水腫(DME) √ √ √ √ √糖尿病性視網膜病變(DR) √ √近視性脈絡膜新生血管(mCNV) √ √ √美國中國适應症13請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究白,多種腫瘤細胞通過表達PD-L1,負調控了PD-1介導的免疫反應,所以理論上PD-1抑制劑可以在多個腫瘤治療中起到作用。

除已經批準的5個外,百時美施貴寶的PD-1單抗、默沙東的PD-1單抗新增适應症以及百濟神州的替雷利珠單抗三個已提交上市申請審批中。

PD-L1單抗方面,羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的Durvalumab單抗目前均已提交上市申請,預計會成為國内首先獲批的PD-L1單抗。

圖表14:已提交上市申請的PD-1、PD-L1藥物來源:CDE,國聯證券研究所雙抗、抗體偶聯藥物即将登上舞台。

相比單抗,雙特異性抗體的兩個重鍊可變區可以識别2個不同細胞起到橋接作用,或者識别同一抗原的2個表位,增強信号。

橋接作用是單抗無法實現的。

2018年12月艾美賽珠單抗獲批,其為雙特異性抗體,用于治療凝血因子VIII缺乏的A型血友病患者。

正常人體内,依靠VIII招募凝血因子IXa和X來實現凝血。

艾美賽珠單抗通過識别凝血因子IXa和X達到替代VIII的作用。

全球上市的雙抗品種少,該品種也獲得了突破性療法認證。

圖表15:全球已上市的雙特異性抗體情況産品雙抗靶點企業适應症FDA首次批準時間銷售規模(2018,百萬美元) Catumaxomab EPCAM、CD3費森尤斯惡性腫瘤性腹水-已退市Blinatumomab CD19、CD3安進B細胞急性淋巴瘤白血病201476 Emicizumab FIXa、FX羅氏先天性凝血因子VIII缺乏的A型血友病2017226 來源:抗體圈,國聯證券研究所國内雙抗研發處于臨床階段的較多,進展最快的處在臨床II期,為康甯傑瑞的KN046。

就靶點來看,圍繞PD-1、Her2研發的産品居多。

靶點受理号公司産品PD-1 JXSS1900001百時美施貴寶納武利尤單抗PD-1 CXSS1900025百濟神州替雷利珠單抗PD-1 JXSS1800029默沙東帕博利珠單抗PD-L1 JXSS1800041阿斯利康DurvalumabPD-L1 JXSS1900004羅氏阿替利珠單抗14請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表16:國内在研的雙抗品種公司藥物适應症進展信達生物IBI318(PD-1/未披露靶點)晚期腫瘤I期臨床信達生物IBI302(VEGF/補體蛋白)濕性AMDIND獲批康甯傑瑞KN046(PD-L1/CTLA-4)腫瘤II期康甯傑瑞KN026(Her2上兩個不同表位)腫瘤II期臨床恒瑞醫藥SHR-1701(PD-L1/TGF-βRII)腫瘤I期臨床健能隆A-319(CD19/CD3) B細胞惡性腫瘤I期臨床獲批康方生物AK-104(PD-1/CTLA4)腫瘤I期臨床岸邁生物EMB-01(EGFR/cMET)腫瘤I期/II期臨床 天廣實MBS301(Her2的2個不同表位)腫瘤I期臨床友芝友生物M802(Her2/CD3)腫瘤I期臨床百濟神州(合作) ZW25(Her2兩個不同表位)腫瘤I期b 百濟神州(合作) ZW49(Her2兩個不同表位)腫瘤I期臨床來源:藥融圈信息整理,中國醫藥創新促進會,國聯證券研究所目前已提交上市申請的藥物中,維布妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗為抗體偶聯藥物。

抗體偶聯藥物能夠把對細胞有殺傷的藥物,通過單抗的靶向效果,導入到腫瘤細胞。

恩美曲妥珠單抗在傳統的曲妥珠單抗上偶聯了微管抑制劑,不僅能夠像曲妥珠單抗一樣對過表達Her2的乳腺癌細胞造成影響,微管抑制劑還能通過影響細胞分裂,對腫瘤細胞形成毒性。

目前适應症為已經接受過her2陽性的曲妥珠、紫杉醇單獨或聯合治療乳腺癌。

羅氏的該藥物銷售額達到9.8億美元。

維布妥昔單抗則為武田制藥和Seattle Genetics合作研發,武田制藥享有除美國和加拿大以外地區的銷售、開發權利。

目前抗體偶聯藥物的開發進度慢于單抗産品,2018年的FDA批準新藥中,僅阿斯利康一款藥物為抗體偶聯藥物。

圖表17:海外已上市的抗體偶聯藥物FDA批準時間商品名英文名公司靶點适應症2002 Zevalin 990Y-Ibritumomab tiuxetan光譜制藥/拜耳CD20非霍奇金淋巴瘤2011 Adcetris Brentuximab vedotin Seattle Genetics/武田制藥CD30霍奇金淋巴瘤2013 Kadcyla Ado-trastuzumab emtansine 羅氏Her2轉移性乳腺癌2017 Besponsa inotuzumab ozogamicin輝瑞CD22成人複發難治B細胞淋巴細胞白血病2017 Mylotarg gemtuzumab ozogamicin輝瑞CD33急性骨髓性白血病15請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究2018 Lumoxiti moxetumomab pasudotox-tdfk 阿斯利康CD22複發性或難治性毛細胞白血病來源:國聯證券研究所國内的申報的抗體偶聯藥物的企業較多,靶點上集中于her2,以Her2單抗+藥物的模式居多,而藥物多采用微管抑制劑。

進展最快的為百奧泰的BAT8001,已進入臨床III期,榮昌生物也開展多個适應症的II期臨床。

上市公司中恒瑞醫藥SHR-A1403為國内首個抗體偶聯藥物獲得FDA批準臨床的産品,目前2個産品處在臨床I期。

圖表18:國内研發的抗體偶聯藥物登記号公司産品靶點藥物進展适應症CTR20180157百奧泰BAT8001 Her2 DM1 (微管抑制劑) III期晚期乳腺癌CTR20182469榮昌生物制藥(煙台)有限公司注射用重組人源化抗HER1單抗-MMAE偶聯劑Her2 MMAE(微管抑制劑) II期Her2過表達尿路上皮癌CTR20180844榮昌生物制藥(煙台)有限公司注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑her2 MMAE(微管抑制劑) II期Her2過表達胃癌CTR20180492榮昌生物制藥(煙台)有限公司注射用重組人源化抗HER3單抗-MMAE偶聯劑Her2 MMAE(微管抑制劑) II期Her2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌ChiCTR1900023392 恒瑞醫藥SHR-A1201 Her2 DM1 (微管抑制劑) I期HER2表達陽性晚期乳腺癌CTR20190169恒瑞醫藥SHR-A1403 cMet微管抑制劑I期晚期實體瘤CTR20181301科倫藥業A166 Her2 I期乳腺癌CTR20190341複旦張江F0002-ADCCD30 I期複發/難治性 CD30 陽性血液腫瘤CTR20190639浙江醫藥ARX788 Her2 I期HER2陽性晚期轉移性胃癌及胃食管連接部腺癌來源:醫藥魔方數據,健康界,藥融圈,藥智網,國聯證券研究所2.4待審評的單抗上市申請情況截止至5月底CDE待審評的治療用生物制品中單抗類産品的上市申請共41個受理号,對應不同公司的24個産品。

國産的品種7個,其中信達生物2個(阿達木單抗、貝伐珠單抗),複宏漢霖2個(阿達木單抗、曲妥珠單抗),齊魯制藥(重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)、百濟神州(替雷利珠單抗)。

16請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表19:待審評治療用生物制品中單抗産品的上市申請(含暫停,同一企業同一藥品合并,截止至6月3日) 來源:CDE,國聯證券研究所處于提交補充資料階段的共10個受理号,涉及到7家企業的品種,國産品種3個為齊魯制藥(抗VEGF單抗)、百奧泰(阿達木單抗)、海正藥業(阿達木單抗),其餘4個品種為進口品種。

圖表20:處于提交補充材料階段的單抗上市申請受理号藥品名稱任務啟動時間審評狀态企業JXSS1800014阿達木單抗注射液2019/1/2暫停艾伯維JXSS1700013西妥昔單抗注射液2019/3/25排隊待審評默克CXSS1800017重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液2019/4/2排隊待審評齊魯制藥CXSS1800018阿達木單抗注射液2019/4/17排隊待審評百奧泰JXSS1800006注射用貝利尤單抗2019/4/17排隊待審評GSK JXSS1800023達雷木單抗注射液2019/4/23排隊待審評西安楊森CXSS1800025阿達木單抗注射液2019/5/6排隊待審評海正藥業來源:CDE,國聯證券研究所發補和待審評的單抗品種合計9個品種,這也是最接近商業化的品種。

治療自身免疫病的品種逐漸豐富。

已提交上市申請的藥物中,以傳統的TNF-α為靶點的藥物,4家國産企業均錨定阿達木單抗,包括百奧泰、海正藥業、信達生物、複宏漢霖。

還有以IL-7A為靶點的司庫奇尤單抗(諾華)、以IL-17A為靶點的Ixekizumab(禮來)。

從短期的邊際改善來看,信達生物、複宏漢霖最具潛力,近期均有1個單抗類産品上市,同時2個單抗産品處于已提交上市申請待上市階段;齊魯制藥其次,2個品種處于已提交上市申請待上市階段(重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、抗VEGF單抗);海正藥業則是1個融合蛋白産品上市(安百諾),1個單抗(阿達木單抗)已提交申請待上市。

序号受理号藥品名稱進入中心時間企業序号受理号藥品名稱進入中心時間企業1 CXSS1800027阿達木單抗注射液2018/11/15信達生物13 JXSS1800042帕妥珠單抗注射液2019/1/7羅氏2 CXSS1900004貝伐珠單抗注射液2019/1/31信達生物14 JXSS1900004阿替利珠單抗注射液2019/2/25羅氏3 CXSS1900024注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白2019/5/21齊魯制藥15 JXSS1900012注射用恩美曲妥珠單抗2019/3/27羅氏4 CXSS1900025替雷利珠單抗2019/6/3百濟神州16 JXSS1900017利妥昔單抗注射液2019/4/23羅氏5 CXSS1900001阿達木單抗注射液2019/1/28複宏漢霖17 JXSS1900024貝伐珠單抗注射液2019/5/15羅氏6 CXSS1900021注射用曲妥珠單抗2019/4/29複宏漢霖18 JXSS1900010 Ixekizumab注射液2019/3/1禮來7 JXSS1900015注射用維布妥昔單抗2019/4/28武田制藥19 JXSS1900001納武利尤單抗注射液2019/2/11百時美施貴寶8 JXSS1800035阿利珠單抗注射液2018/12/6賽諾菲20 JXSS1900011拉那蘆人單抗注射液2019/3/29百深生物科技等9 JXSS1900025司庫奇尤單抗注射液2019/5/22諾華21 JXSS1800028依洛尤單抗注射液2018/10/31安進10 JXSS1900014西妥昔單抗注射液2019/4/15默克22 JXSS1800043阿達木單抗注射液2019/1/9艾伯維11 JXSS1800029帕博利珠單抗注射液2018/11/12默克23 JXSS1800041 Durvalumab注射液2018/12/26阿斯利康12 JXSS1900026烏司奴單抗注射液2019/6/3強生24 JXSS1800003培塞利珠單抗注射液2018/3/30 UCB(暫停)17請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究2.5按靶點梳理熱門單抗産品上市進程 TNF-α為靶點的臨床進展自身免疫病市場容量大,阿達木單抗、英夫利昔單抗單抗、依那西普均是全球銷售額前10的藥物。

以TNF-α為靶點的藥物中,目前三生國健的益賽普和海正藥業的安百諾、賽金生物的強克已上市。

除上市品種外,阿達木單抗的臨床申報最為激烈。

百奧泰、海正藥業、信達生物、複宏漢霖四家企業的阿達木單抗均處在新藥注冊申請階段,距離上市最近,除此之外,5家公司的阿達木單抗處在臨床III期。

英夫利昔單抗為人鼠嵌合單抗,免疫原性比全人源的阿達木單抗強,目前中信國健、海正藥業(HS626)、邁博制藥(CMAB008)、嘉和生物(GB242)的産品處于III期臨床。

融合蛋白類的産品中,除已上市的3個品種外,齊魯制藥的産品申報的2個适應症處于III期臨床,賽金生物的強克已獲批适應症為強直性脊柱炎,後續開展類風濕性關節炎的III期臨床。

圖表21:以TNF-α為靶點的臨床進展來源:醫藥魔方數據,藥智網,各上市公司公告,藥物臨床試驗登記與信息公示平台,國聯證券研究所以Her2為靶點的曲妥珠單抗或類似藥申報進展羅氏研發的三款藥物均是以Her2為靶點,包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗。

帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的差别在于識别Her2的表位不同,恩美曲妥珠則在曲妥珠單抗上偶聯了微管抑制劑。

3個藥品中曲妥珠單抗上市最早,是全球銷售額前十的藥物之一,以曲妥珠為模闆設計藥物的企業居多。

國産在研的帕妥珠單抗進展最快的為齊魯制藥和正大天晴,處于I期臨床。

以her2為靶點的藥物中,複宏漢霖的HLX02目前是該靶點最接近上市的國産藥物。

除此以外、上海生物制品研究所責任有限公司(國藥集團下屬公司)、華蘭生物、正大天晴、海正藥業、嘉和生物、安科生物、百奧泰均處于III期臨床。

對标産品企業适應症進展登記号百奧泰類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病新藥上市申請審評海正藥業強直性脊柱炎、類風關、銀屑病新藥上市申請審評信達生物強直性脊柱炎、類風濕性關節炎和銀屑病新藥上市申請審評通化東寶生物科技有限公司(非上市公司)銀屑病III期CTR20190112神州細胞工程有限公司銀屑病III期CTR20190933正大天晴強直性脊柱炎III期-上海複宏漢霖生物技術股份有限公司銀屑病III期CTR20171123江蘇衆合醫藥科技有限公司(君實生物)類風濕性關節炎III期CTR20170415中信國健類風濕性關節炎III期ChiCTR-TRC-100海正藥業銀屑病III期CTR20180351上海百邁博制藥有限公司類風濕性關節炎III期CTR20170934嘉和生物藥業有限公司類風濕性關節炎III期CTR20170127上海賽金生物醫藥有限公司類風濕性關節炎III期CTR20171220齊魯制藥有限公司類風濕性關節炎III期CTR20150319齊魯制藥有限公司強直性脊柱炎III期CTR20140351阿達木單抗英夫利昔單抗依那西普18請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表22:國内以Her2為靶點的進入III期臨床的企業來源:醫藥魔方數據,藥智網,各上市公司公告,藥物臨床試驗登記與信息公示平台,國聯證券研究所以CD20為靶點的利妥昔單抗或類似藥申報進展利妥昔單抗為全球銷售額前十的藥物,2018年全球銷售額69億美元。

今年2月複宏漢霖的利妥昔單抗上市獲批,是國内獲批的首個生物類似藥。

除複宏漢霖外,華蘭生物、正大天晴、嘉和生物、海正藥業、信達生物的産品均處于III期臨床,适應症均為“彌漫性大B細胞淋巴瘤”。

圖表23:利妥昔單抗或類似藥研發進展來源:醫藥魔方數據,藥智網,各上市公司公告,藥物臨床試驗登記與信息公示平台,國聯證券研究所貝伐珠單抗貝伐珠單抗2018年銷售額70億美元,是全球銷售額前十的藥物。

該産品競争激烈,目前信達生物(IBI305)、齊魯制藥(QL1101)的申報進展較快,均已提交上市申請。

除此之外,安科生物、神州細胞工程有限公司、華蘭生物、正大天晴、恒瑞醫藥、複宏漢霖等11家公司的産品均處于臨床III期。

圖表24:VEGF靶點的國内貝伐珠單抗或類似藥研發進展公司适應症進展登記号HLX02上海複宏漢霖生物技術股份有限公司乳腺癌新藥上市申請審評-注射用重組抗her2人源化單克隆抗體上海生物制品研究所責任有限公司乳腺癌、胃癌III期CTR20190965曲妥珠單抗華蘭生物基因工程有限公司乳腺癌III期CTR20190665注射用曲妥珠單抗正大天晴藥業集團股份有限公司乳腺癌III期CTR20181909注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體海正藥業股份有限公司乳腺癌III期CTR20180362GB221嘉和生物藥業有限公司乳腺癌III期CTR20171510注射用重組人HER2單克隆抗體安徽安科生物工程(集團)股份有限公司乳腺癌III期CTR20170516BAT8001(ADC)百奧泰生物制藥股份有限公司乳腺癌III期CTR20180157産品公司适應症進展登記号重組抗淋巴細胞瘤(CD20)單抗注射液(利妥昔單抗)華蘭基因工程有限公司初治彌漫性大B細胞淋巴瘤III期CTR20190424利妥昔單抗注射液正大天晴藥業集團股份有限公司CD20陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤III期CTR20182377GB241嘉和生物藥業有限公司等初治的CD20陽性彌漫大B淋巴瘤III期CTR20181465重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液浙江海正藥業股份有限公司初治的CD20陽性彌漫性大B淋巴瘤III期CTR20180855IBI301注射液信達生物制藥(蘇州)有限公司彌漫性大B細胞淋巴瘤III期CTR20160493SCT400注射液神州細胞工程有限公司CD20陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) III期CTR2016036819請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究來源:醫藥魔方數據,藥物臨床試驗登記與信息公示平台,國聯證券研究所3香港上市/待上市單抗企業情況2018-2019年共4家國内單抗産品占比較多的企業在香港上市(君實生物、信達生物、基石藥業、邁博藥業),此外還有綜合型的研發公司如百濟神州也在香港上市。

複宏漢霖、東曜藥業、中國抗體已提交申報材料待上市。

圖表25:近期香港上市/待上市的含有單抗品種的産品申報情況來源:各公司年報、招股書整理,國聯證券研究所已上市的以單抗為主的藥企中,估值最高的為信達生物,市值約300億港币。

君實生物、基石藥業估值約220億港币、130億港币。

産能方面,信達生物的生産設施一期3套1000L一次性生物反應器,二期六套産品公司适應症進展登記号重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液安徽安科生物工程(集團)股份有限公司晚期、轉移性或複發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌III期CTR20190071重組人源化抗VEGF單克隆抗體注射液(SCT510)神州細胞工程有限公司不可切除的局部晚期、轉移性或複發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌III期CTR20181634重組抗血管内皮生長因子(VEGF)單抗注射液(貝伐單抗)華蘭基因工程有限公司非鱗狀非小細胞肺癌III期CTR20181297貝伐珠單抗注射液正大天晴藥業集團股份有限公司非鱗狀非小細胞肺癌III期CTR20180857貝伐珠單抗注射液上海恒瑞醫藥有限公司;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司非鱗非小細胞肺癌III期CTR20180147HLX04上海複宏漢霖生物技術股份有限公司轉移性結直腸癌III期CTR20171503重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液山東博安生物技術有限公司非小細胞肺癌III期CTR20171412GB222(嘉和生物藥業有限公司生産)嘉和生物藥業有限公司非小細胞肺癌III期CTR20171085BA1706百奧泰生物制藥股份有限公司非鱗狀非小細胞肺癌III期CTR20170799MIL60北京天廣實生物技術股份有限公司;中國人民解放軍軍事醫學科學院基礎醫學研究所晚期或複發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌III期CTR20170658TAB008單抗注射液東曜藥業有限公司晚期或複發性非鱗狀細胞、非小細胞肺癌III期CTR20170244II期III期NDA上市1877.HK君實生物已上市1(PD-1其他适應症,PCSK9單抗已完成即将進入)2(阿達木類似藥、PD-1其他适應症)1(PD-1單抗)1801.HK信達生物已上市1(利妥昔類似藥)2(阿達木類似藥、貝伐珠類似藥)1(PD-1單抗)有處于臨床階段的雙特異性抗體品種2616.HK基石藥業已上市1(PD-L1單抗)除腫瘤免疫治療外,還有多個分子靶向藥,進展最快的處于臨床II期H01166.HK東曜藥業待上市1(抗VEGF單抗)除單抗外還有進展處在較早時期的抗體偶聯藥物、溶瘤病毒、化藥小分子2181.HK邁博藥業已上市3(奧馬珠單抗、西妥昔單抗、英夫利昔單抗)H01705.HK複宏漢霖待上市1(西妥昔單抗改良)2(貝伐珠類似藥、利妥昔單抗其他适應症、)2(阿達木類似藥、曲妥珠類似藥)1(利妥昔類似藥)H01233.HK中國抗體待上市1(SM03,CD22單抗)代碼單抗類産品上市進展(化藥小分子不計入)其他香港上市狀态公司名稱20請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究3000L不鏽鋼生物反應器安裝已完成,處于驗證階段,預計今年下半年投入運營,總生産設施将達到21000L。

君實生物擁有蘇州吳江和上海臨港2個生産基地,吳江基地原有1500L發酵産能,2018年底新增1500L發酵産能;臨港生産基地一期規劃為30000L,預計于2019年下半年試生産。

複宏漢霖則在徐彙生産基地擁有6*2000L以及2*500L的一次性生物反應器。

圖表26:各家企業生産設施規劃情況企業預計規模邁博藥業3*1500L生物反應器複宏漢霖6*2000L一次性生物反應器;2*500L一次性生物反應器信達生物一期1000L*3,二期3000L*6 君實生物蘇州吳江3000L,上海臨港30000L 百濟神州24000L 來源:各公司公告整理,國聯證券研究所3.1信達生物信達生物擁有約20種在研藥物。

進展較快的PD-1單抗已上市。

除已上市的品種外,阿達木單抗、貝伐珠單抗這2個品種的生物類似藥處于申報生産的審查階段;利妥昔單抗生物類似藥處于臨床III期;Itacitinib在美國臨床III期;另外,2個小分子靶向藥物Parsaclisib、Pemigatinib進入到美國臨床II期。

除已有的單抗産品上市、多個待上市産品,相比其他單抗企業,信達生物目前有2個進入臨床階段的雙特異性抗體。

IBI318為靶向PD-1和其他靶點的雙特異性抗體,目前處在臨床I期;IBI302為抗VEGF、抗補體蛋白的雙特異性抗體,2016年12月獲批臨床。

圖表27:信達生物進入臨床的在研單抗品種來源:信達生物年報、主頁,國聯證券研究所産品(黃色标記為小分子靶向藥物)适應症臨床I臨床II期臨床III期NDA上市備注IBI308腫瘤√IBI303(阿達木單抗生物類似藥)自身免疫√IBI305(貝伐珠單抗生物類藥)腫瘤√IBI301(利妥昔單抗生物類似藥)腫瘤√IBI377(Itacinib)腫瘤√IBI375(pemigatinib)腫瘤√IBI376(parsaclisib)腫瘤√IBI306(抗PCSK9)心血管√IBI310(抗CTLA4)腫瘤√IBI302(抗VEGF/補體蛋白)腫瘤√IBI307(抗RANKL)代謝類√IBI188(抗CD47)腫瘤√IBI101(抗OX40)腫瘤√IBI318(抗PD-1/其他靶點雙特異性抗體)腫瘤√21請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究3.2君實生物市值約220億港币。

2019年2月26日開出第一張處方,一季度營收0.79億,主要來自PD-1單抗上市的銷售收入。

研發産品以單抗類的産品為主,其中進展較快的為2個品種,一個是新藥PD-1單抗,已上市;另一個是生物類似藥USP1211(阿達木單抗的生物類似藥),2018年已進入臨床III期,完成臨床入組。

圖表28:君實生物在研産品來源:君實生物網站,國聯證券研究所君實生物是PD-1單抗首個國内産品上市的企業,具備先發優勢。

已上市的适應症為黑色素瘤的二線治療。

除黑色素瘤外,該藥物還同時有5個适應症處于臨床III期,6個适應症處于臨床II期。

圖表29:君實生物的處于臨床II期及以後的PD-1單抗研發項目22請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究來源:君實生物2018年年報,國聯證券研究所3.3複宏漢霖複宏漢霖已在新三闆上市,正在申報香港上市。

利妥昔單抗(非霍奇金淋巴瘤适應症)已經在今年獲批上市;2個産品(曲妥珠單抗生物類似藥、阿達木單抗生物類似藥)在今年提交新藥上市申請,原研企業的利妥昔單抗的類風濕性關節炎适應症國内還未批準,複宏漢霖的該品種目前在類風濕性關節炎适應症上處于臨床III期。

圖表30:複宏漢霖II期以及進展更快的臨床項目來源:複宏漢霖香港上市相關材料,CDE,國聯證券研究所3.4百濟神州百濟神州屬于綜合型研發企業,小分子靶向藥居多。

單抗類進展最快的為PD-1單抗,霍奇金淋巴瘤、轉移性尿路上皮癌2個适應症已提交上市申請,多個适應症已經進入臨床III期。

其小分子靶向藥Zanubrutinib已提交上市申請,另外一個小分子靶向藥Pamiparib兩個适應症進入臨床III期。

區域适應症臨床II期臨床III期NDA備注中國黑色素瘤(2線) √單藥,已上市中國黑色素瘤(1線) √單藥亞太多中心鼻咽癌(1線) √與化療聯合中國食管癌√與化療聯合中國三陰乳腺癌√與白蛋白紫杉醇聯合中國非小細胞肺癌(EGFR-) √與化療聯合中國粘膜黑色素瘤√與Vorolanib聯合中國鼻咽癌√單藥中國尿路上皮癌√單藥中國非小細胞肺癌(EGFR+) √與化療聯合中國肝細胞癌(輔助治療) √單藥中國胃癌√單藥産品适應症I期II期III期新藥申請上市已上市HLX01(利妥昔單抗生物類似藥)非霍奇金淋巴瘤√HLX02(曲妥珠單抗生物類似藥) BC/mGC √HLX03(阿達木單抗生物類似藥) PS/RA/AS √HLX04(貝伐珠單抗生物類似藥) mCRC/nsNSCLC √HLX01(新藥,原研國内該适應症尚未批準) RA √HLX07(EGFR抑制劑,西妥昔單抗改良)實體瘤√23請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表31:百濟神州III期臨床及以後的産品來源:百濟神州公司網站,國聯證券研究所3.5邁博藥業邁博藥業暫時沒有上市的單抗品種。

臨床II期及進展更快的品種共3個,分别為奧馬珠單抗、西妥昔單抗、英夫利昔單抗,均處在III期臨床,其中最快的品種為英夫利昔單抗單抗,預計在2019Q4提交新藥上市申請。

但由于現階段全人源的阿達木單抗生物類似藥已提交新藥注冊申請較多,預計後續競争激烈。

奧馬珠單抗競争尚不激烈,該産品全球由諾華、羅氏兩家銷售,2018年全球銷售額為30.54億美元。

2017年原研諾華的奧馬珠單抗國内上市,邁博藥業是國内該産品唯一進入臨床III期的企業。

考慮到哮喘人群基數大,該産品有望貢獻較多的利潤。

圖表32:邁博藥業處于臨床II期及以後的品種适應症候選藥物非專有藥名分類III期預計達到NDA時間哮喘CMAB007奧馬珠單抗新藥√ 2020Q1 結直腸癌CMAB009西妥昔單抗新藥√ 2021Q4 類風濕關節炎CMAB008英夫利昔單抗新藥√ 2019Q4 來源:國聯證券研究所3.6中國抗體中國抗體目前進展最快的品種為抗CD22單抗SM03。

其類風濕性關節炎适應症已進入臨床III期,預期今年年底完成患者招募。

非霍奇金淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡适應症也完成臨床I期,其中計劃2020年啟動紅斑狼瘡的II期臨床試驗。

CD22屬于較新的靶點,FDA批準上市的CD22藥物僅一款(阿斯利康的Lumoxiti,2018年上市),用于治療複發性或難治性多毛細胞白血病。

公司的SM03是CD22靶點全球首款及唯一一款治療類風濕性關節炎的臨床階段藥物。

CD22隻在B細胞上表達,相比同樣隻在B細胞上表達的CD20,CD22單抗僅抑制B細胞活性但不消除B細胞,從而減輕自身免疫功能,但又同時維持了免疫調節功能。

産品适應症進展備注複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤、轉移性尿路上皮癌已提交上市申請2LNSCLC、1LHCC、2LESCC、1LGC、1LESCC、stage IIINSCLCIII期臨床(海外)1L non-squamous NSCLC、1L squamousNSCLC\Nasopharyngeal cancer、1 LUCIII期臨床複發/難治性套細胞淋巴瘤已提交上市申請複發/難治性慢性淋巴細胞白血病已提交上市申請卵巢癌III期胃癌III期臨床(海外)PD-1單抗BTK抑制劑PARP1\PARP2抑制劑Tislelizumab(BGB-A317)Zanubrutinib(BGB-3111)Pamiparib24請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表33:中國抗體進入到臨床I期及以後的品種來源:中國抗體IPO申報材料,國聯證券研究所4 A股上市公司的單抗平台進入到III期臨床及以後的的包括恒瑞醫藥、海正藥業、華蘭生物、複星醫藥(複宏漢霖)、安科生物等。

部分企業在單抗領域也有布局,麗珠集團的子公司麗珠單抗,人源化TNF-α單抗處于II期臨床;科倫藥業也有部分産品進入臨床。

圖表34:進展較快的單抗産品對應國内A股企業整理(同一産品不同适應症的III期按1個産品算) 來源:醫藥魔方數據,各公司公告、年報,國聯證券研究所4.1恒瑞醫藥 作為A股醫藥研發龍頭企業,在單抗産品上恒瑞研發也處于領先态勢。

盡管SHR1210獲批的适應症為霍奇金淋巴瘤的三線治療,SHR1210同時進行多個适應症的III期臨床試驗,包括晚期食管癌、晚期肝細胞癌、非小細胞肺癌、IV期鱗狀非小細胞肺癌、複發或轉移性鼻咽癌等。

國内PD-1單抗上市僅覆蓋3個适應症,豐富的PD-1的适應症将會打開SHR1210的銷售潛力。

除單抗研發外,恒瑞醫藥的化藥同樣今年有斬獲,獲批的化藥品種醋酸阿比特龍,原研全球銷售額超過20億美元。

産品适應症進展SM03(抗CD22單抗)類風濕性關節炎III期非霍奇金淋巴瘤I期已完成系統性紅斑狼瘡I期已完成已上市申報生産III期恒瑞醫藥1(卡瑞利珠) 3(卡瑞利珠單抗多個适應症,貝伐珠單抗,抗PD-L1單抗)海正藥業1(安百諾) 1(阿達木單抗) 3(抗CD20單抗、人鼠嵌合抗TNF-α單抗、曲妥珠單抗)複星醫藥(複宏漢霖)1(利妥昔單抗類似藥)2(曲妥珠類似藥、阿達木類似藥)2(貝伐珠類似藥、利妥昔單抗其他适應症)華蘭生物4(阿達木單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗)安科生物2(抗Her2單抗、抗VEGF單抗)康恩貝(嘉和生物)4(GB221(Her2單抗)、GB222(抗血管内皮生長因子人源化單克隆抗體注射液)、GB242(抗TNF-α單抗)、GB241(抗CD20單抗))企業 進展25請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究圖表35:恒瑞醫藥SHR1210正在進行的其他III期臨床試驗登記号産品适應症分期狀态實驗名稱CTR20190072 注射用SHR-1210 胃癌或胃食管交界處癌PhaseIII進行中(招募中) PD-1抗體SHR-1210治療胃癌或胃食管交界處癌III期臨床研究CTR20170307 注射用SHR-1210 晚期食管癌PhaseIII已完成SHR-1210對照研究者選擇化療治療晚期食管癌的III期臨床研究CTR20181718 注射用SHR-1210 晚期食管癌PhaseIII進行中(招募中) SHR-1210聯合化療一線治療晚期食管癌III期臨床研究ChiCTR18000 20099 注射用SHR-1210 晚期實體瘤合并膿毒症PhaseIII正在進行PD-1抗體(SHR-1210)治療腫瘤膿毒症患者的随機、雙盲、Ⅲ期臨床研究CTR20160871 注射用SHR-1210 晚期肝細胞癌PhaseIII進行中(招募完成) SHR-1210在既往經過治療的晚期肝細胞癌患者的II/III期臨床試驗CTR20171534 注射用SHR-1210 晚期肝細胞癌PhaseIII進行中(尚未招募) SHR-1210在既往經過一種系統治療的晚期肝細胞癌患者III期研究CTR20182528 注射用SHR-1210 晚期肝細胞癌PhaseIII進行中(尚未招募) SHR-1210聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌臨床研究CTR20191073 注射用SHR-1210 晚期肝細胞癌PhaseIII進行中(尚未招募) SHR-1210聯合FOLFOX4對比安慰劑聯合FOLFOX4一線治療晚期HCC患者III期臨床研究CTR20181864 注射用SHR-1210 複發或轉移性鼻咽癌PhaseIII進行中(尚未招募) 卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合化療治療晚期鼻咽癌III期研究CTR20170322 注射用SHR-1210 非小細胞肺癌PhaseIII進行中(招募完成) SHR-1210聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者的III期臨床研究CTR20181611 注射用SHR-1210 IV期鱗狀非小細胞肺癌PhaseIII進行中(招募中) 卡瑞利珠單抗一線治療肺鱗癌的III期臨床研究來源:醫藥魔方數據,國聯證券研究所除SHR1210外,恒瑞醫藥的貝伐珠單抗于2018年3月獲批開展III期臨床,适應症為非鱗非小細胞肺癌;SHR-1316(抗PD-L1單抗)也處于臨床III期,适應症為廣泛期非小細胞肺癌。

圖表36:恒瑞醫藥主要的單抗類研發項目産品申報階段靶點适應症SHR1210上市PD-1霍奇金淋巴瘤獲批,其他多個适應症3期貝伐珠單抗III期VEGF非鱗非小細胞肺癌III期,其他适應症I期SHR-1316 III期PD-L1廣泛期小細胞肺癌III期SHR-A1403 I期c-Met(ADC) 晚期實體瘤SHR-1314 I期IL-17A銀屑病等4個适應症I期SHR-1501獲批臨床IL-15 - 來源:公司公告整理,醫藥魔方數據,藥物臨床試驗登記與信息公示平台,國聯證券研究所26請務必閱讀報告末頁的重要聲明行業深度研究4.2華蘭生物華蘭生物是傳統的血制品行業。

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